Texto de Joanna Moncrieff, publicado em seu blog.
O recente alarido causado pela publicação de evidências sobre a seriedade de sintomas causados ao ser feita a retirada de antidepressivos me fez refletir sobre os danos permanentes que podem ser causados por drogas prescritas, e como muitas vezes os usuários dessas drogas gostariam de direcionar esses efeitos a atenção do público.
Historicamente, a comunidade médica tem demorado a avaliar até que ponto as drogas podem interferir e alterar as funções normais do cérebro e do corpo, de maneiras previsíveis e imprevisíveis. Os psiquiatras levaram muito tempo para reconhecer que a discinesia tardia era causada por neurolépticos, e tentaram arduamente atribuí-la a outra coisa (esquizofrenia) (1). Foram necessárias três décadas para que os efeitos da abstinência dos antidepressivos fossem levados a sério. A epidemia de prescrição de opiláceos nos Estados Unidos continua apesar da crescente evidência de que as drogas podem exacerbar a dor crônica em vez de aliviá-la (2).
Efeitos da abstinência
Os efeitos da abstinência são, em si, uma indicação de que o corpo foi alterado pela ingestão de um medicamento. Associamos os efeitos de abstinência ao uso prolongado, mas, na verdade, o corpo pode mudar, temporariamente, mesmo após uma única dose de um medicamento. Estudos em animais mostram que um tratamento agudo com um opiláceo provoca um período de aumento da dor (conhecido como hiperalgesia), que se segue após o efeito analgésico direto da droga e dura alguns dias (3). Da mesma forma, tomar pílulas para dormir por apenas um ou dois dias melhora o sono inicialmente, pelo menos um pouco, mas quando a pílula é interrompida, as pessoas acham ainda mais difícil dormir do que antes de tomá-la (4). Isso às vezes é referido como insônia de “rebote”, e “rebote” é o termo geral usado para descrever esses efeitos de tipo compensatório que ocorrem depois que os efeitos agudos de um medicamento se esgotam.
Quando as drogas são tomadas por longos períodos, os sintomas de abstinência podem ser mais graves e mais duradouros. Eles geralmente duram semanas, mesmo se as drogas são reduzidas gradualmente. Após a descontinuação de algumas drogas, no entanto, os efeitos podem, por vezes, durar meses e até anos. Nesses casos, o corpo leva muito tempo para retornar ao estado anterior ao medicamento, e parece que em alguns casos isso nunca acontece, e as alterações induzidas pelo medicamento são permanentes.
Sintomas de abstinência prolongados após a cessação de benzodiazepinas foram reconhecidos em 1991 por Heather Ashton (5). Ela documentou sintomas como ansiedade, zumbido, parestesia (dor de queimação, formigamento e dormência), que duraram vários meses e, às vezes, anos. Na maioria dos casos, embora não em todos, houve uma melhora gradual ao longo do tempo. Drogas como álcool e opiláceos parecem menos propensas a causar sintomas de abstinência prolongados, mas a hipersensibilidade à dor, que é uma característica reconhecida da abstinência a opiláceos, levou até cinco meses para normalizar em um experimento com viciados em opiláceos recentemente desintoxicados (6).
Evidências sobre a retirada de antidepressivos sugerem um quadro semelhante aos benzodiazepínicos. Há uma gama de intensidade e duração da abstinência e nem todos experimentam sintomas debilitantes ou mesmo perceptíveis, mas há numerosos relatos de sintomas de abstinência graves e prolongados. Uma análise dos entrevistados em um fórum sobre abstinência de antidepressivos que realizei com alguns colegas revelou que os sintomas de abstinência após a redução ou cessação dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) foram relatados como durando uma média de quase 2 anos (91 semanas) e aqueles associados a Inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina
(IRSN) duraram pouco menos de um ano em média (51 semanas) (7). Embora as pessoas que recorrem a um fórum on-line sejam provavelmente as que enfrentam maior dificuldade com a retirada isso mostra, no entanto, que os efeitos de longa duração são um problema significativo para algumas pessoas. Como Davies & Read concluíram em sua recente revisão, é difícil estimar a duração média geral dos sintomas nas pesquisas atuais, especialmente porque a maioria dos estudos não foram estabelecidos para avaliar isso diretamente, mas relatos de sintomas que duram vários meses são comuns em muitos estudos recentes. (8).
A maioria dos relatos sugere que os sintomas de abstinência de benzodiazepínicos e antidepressivos geralmente melhoram gradualmente mesmo após anos de interrupção dos medicamentos. No entanto, preocupante, a descrição inicial de abstinência prolongada de benzodia-zepínicos por Ashton inclui um ou dois casos em que os sintomas ainda eram problemáticos vários anos após a retirada, em alguns casos, mesmo quando as pessoas haviam retomado os benzodiazepínicos. Isso sugere que, ocasionalmente, as drogas podem induzir mudanças permanentes no funcionamento do cérebro.
Alguns relatos indicam que os sintomas prolongados de abstinência ocorreram após interrupção abrupta do medicamento em questão (9). Nos serviços para dependentes no Reino Unido, parece haver uma apreciação crescente de que a retirada rápida de benzodiazepínicos é indesejável, embora eu não tenha encontrado nenhuma discussão sobre uma possível ligação entre desintoxicação rápida e efeitos prolongados de abstinência em qualquer literatura ou orientação oficial. No entanto, a descrição de Ashton dos estados persistentes de abstinência envolvem principalmente pessoas que estavam passando por uma redução lenta ou que a tinham completado, então pode ser que, embora a interrupção abrupta provavelmente seja mais arriscada, a redução gradual nem sempre protege contra uma experiência complicada e prolongada de retirada.
Discinesia tardia
Sabemos há décadas que algumas drogas psiquiátricas podem produzir mudanças permanentes e prejudiciais à função cerebral. A discinesia tardia, uma síndrome de movimentos anormais que está associada a um grau de comprometimento cognitivo, foi reconhecida na década de 1960 como uma consequência da administração de neurolépticos (1). Notou-se que persistiu depois que os neurolépticos foram interrompidos, às vezes por meses e até anos, dependendo de quanto tempo as pessoas foram monitoradas.
Tem sido proposto, embora nunca demonstrado, que a discinesia tardia é causada por uma “super sensibilidade” dos receptores de dopamina. Os movimentos anormais são semelhantes aos da Coreia de Huntingdon, associados à atividade excessiva da dopamina (10). O fato de que a discinesia tardia ocorre com frequência enquanto as pessoas ainda estão tomando neurolépticos sugere que o cérebro super compensa os efeitos dos medicamentos bloqueadores de dopamina. Na tentativa de equilibrar seus efeitos, o corpo ultrapassa e interrompe os mecanismos normais de controle do movimento, juntamente com funções mais gerais que afetam a cognição.
A condição recentemente caracterizada denominada hiperalgesia induzida por opióides pode representar uma situação semelhante, com o corpo se ajustando à presença de drogas supressoras da dor, resultando em níveis aumentados de dor (2). Embora a hiperalgesia induzida por opilóides ocorra tipicamente durante a terapia com esses, há pouca pesquisa sobre se ela persiste ou não depois que as drogas são retiradas.
Disfunção sexual pós-ISRI
Neste caso, vidência adicional de mudanças duradouras associadas a antidepressivos, vem da literatura emergente sobre disfunção sexual pós-ISRS. Está bem estabelecido que os ISRS geralmente prejudicam a função sexual enquanto estão sendo usados, mas há relatos
crescentes de persistência de algumas dificuldades após o término da medicação por meses e às vezes anos (11). O prejuízo persistente na sexualidade também é demonstrado em ratos machos tratados com ISRS durante a adolescência (12, 13). É difícil estimar a prevalência da disfunção sexual persistente, devido a limitados dados atuais, mas uma pesquisa identificou que 34% dos entrevistados mostraram evidência de ter a condição e 4,3% mostraram alta probabilidade de tê-la (14). Ouvi alguns psiquiatras protestarem que a disfunção sexual pós-ISRS é “psicológica” e simplesmente um sintoma re-emergente de uma depressão subjacente, mas o fato de ser consistente com efeitos agudos conhecidos dos ISRS e com pesquisas em animais sobre efeitos duradouros torna difícil manter esta posição. Parece mais provável que seja outro exemplo de uma mudança duradoura e possivelmente permanente e ocasional em alguns casos, nas funções corporais normais induzidas por algumas drogas psiquiátricas prescritas.
Risco aumentado de mania e psicose
Pesquisas que sugerem que a descontinuação de alguns medicamentos pode aumentar o risco de um episódio de algum distúrbio psiquiátrico subjacente, como mania ou psicose, também indica como o uso a longo prazo de alguns medicamentos prescritos pode causar mudanças significativas nos processos cerebrais. A evidência é mais clara para o lítio, estudos mostram que em pessoas com diagnóstico de depressão maníaca (bipolar 1), o risco de ter um episódio, especialmente de mania, é maior após a interrupção do lítio do que antes de iníciá-lo (15 -17). Isto é verdade, apesar do fato do lítio não ser comumente relacionado como provocador de reação de abstinência aguda grave. Apesar disso, parece que a remoção da supressão neurológica produzida pelos efeitos sedativos do lítio pode desencadear o estado de hiper excitabilidade conhecido como mania, possivelmente através de um tipo de efeito de rebote retardado. Algumas pesquisas sugerem um quadro semelhante em pessoas diagnosticadas com psicose ou esquizofrenia que foram tratadas com antipsicóticos a longo prazo. As evidências mostram que o risco de recidiva é aumentado nos primeiros meses após a descontinuação, e declina depois disso, sugerindo que a interrupção não está apenas revelando uma tendência subjacente, mas está provocando um episódio que poderia não ter ocorrido, pelo menos naquele momento (18). Assim, parece que as alterações produzidas pelo tratamento a longo prazo com certas drogas sedativas aumentam a vulnerabilidade de uma pessoa a ter um episódio agudo de mania ou psicose. Alguns argumentam que esse efeito também ocorre com os antidepressivos (19), embora as evidências sejam menos claras.
Faltam pesquisas
É espantoso que problemas iatrogênicos, como doenças persistentes e disfunções induzidas por medicamentos prescritos, tenham recebido tão pouca atenção da comunidade de pesquisa. Continuamos incertos sobre a proporção de pessoas que podem esperar uma reação adversa relacionada à abstinência após diferentes períodos de tratamento com diferentes drogas. Sabemos muito pouco sobre quanto tempo essas reações de abstinência duram e, de fato, se elas podem se tornar permanentes. Não sabemos com certeza se a redução rápida aumenta o risco de abstinência prolongada, nem se a redução muito gradual pode impedir sua ocorrência. A ocorrência de disfunção sexual pós-ISRS é provavelmente desconhecida para a maioria dos que os prescrevem e há pouca pesquisa sobre sua prevalência ou duração.
Os mecanismos desses efeitos também permanecem obscuros. Há pesquisas sobre os mecanismos de abstinência aguda de opiláceos e benzodiazepínicos, há pouca pesquisa sobre o que produz estados de abstinência prolongada. Não há pesquisas sobre os mecanismos subjacentes à retirada dos antidepressivos ou disfunção sexual pós-ISRS.
No entanto, estima-se que cerca de 16% da população do Reino Unido esteja tomando antidepressivos atualmente (20) e os últimos dados dos Estados Unidos, de 2011 a 2014, apontam para 12% (21). Se mesmo uma pequena proporção dessas pessoas experimenta sintomas prolongados de abstinência ou disfunção sexual pós-SSRI, é um problema considerável! Além disso, números recentes da Inglaterra mostram que as prescrições dobraram na última década, chegando agora a 70 milhões para uma população de 56 milhões. É inacreditável que os líderes da classe médica estejam tão despreocupados com essa situação que o presidente do Royal College of General Practitioners alertou contra o aumento do número de prescrições “como algo ruim” (22).
Implicações
Há uma falha em larga escala na avaliação dos riscos envolvidos em tomar medicamentos que alteram a função cerebral a longo prazo. Alguns desses riscos são previsíveis, outros menos. Deveríamos ter sido capazes de prever que os ISRS e outras novas drogas para depressão e ansiedade produziriam síndromes de abstinência, embora, mais uma vez, tivéssemos sido pegos de surpresa, e parece não ter havido nenhuma pesquisa sobre essa possibilidade antes que as drogas fossem lançadas. Uma síndrome como discinesia tardia, ou hiperalgesia induzida por opilóides, deveria, no entanto, nos lembrar que os efeitos das drogas nem sempre podem ser previstos, e que devemos estar sempre atentos a reações complexas e incomuns.
O fato de que tenha sido necessário que defensores determinados e dedicados, muitos deles usuários das drogas em questão, para que estes efeitos tenham vindo à atenção da comunidade científica e profissional é vergonhoso e destaca a ingenuidade da profissão médica.
Para antecipar algumas das críticas que receberei de pessoas que acham que a medicação ajudou, não estou dizendo que essas drogas nunca devam ser consideradas. Eu certamente já vi situações em que alguém conseguiu parar de beber quantidades perigosas de álcool usando pequenas doses de um benzodiazepínico, por exemplo, e os benzodiazepínicos são definitivamente a opção menos perigosa nessa situação. Também acredito que os neurolépticos, apesar de seus muitos efeitos nocivos, às vezes são preferíveis a uma psicose grave e intratável. No entanto, as pessoas devem estar cientes de todos os fatos. Os médicos devem entender e explicar que as drogas alteram o cérebro e outras partes do corpo, de formas que ainda não são completamente compreendidas, que são quase sempre prejudiciais em algum grau, e que podem, até mesmo, ser irreversíveis.
Referências
1. Moncrieff J. The Bitterest Pills: a história perturbadora das drogas antipsicóticas. Londres: Palgrave Macmillan; 2013.
2. Velayudhan AB, G; Morely-Forster, P. Hiperalgesia induzida por opioides. Educação Continuada em Anestesia, Cuidados Críticos e Dor. 2014; 14 (3): 125-9.
3. Celerier E, Rivat C, Jun Y, Laulin JP, Larcher A, Reynier P, et al. Hiperalgesia de longa duração induzida pelo fentanil em ratos: efeito preventivo da cetamina. Anestesiologia. 2000; 92 (2): 465-72.
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8. Davies J, Read J. Uma revisão sistemática sobre a incidência, gravidade e duração dos efeitos de abstinência de antidepressivos: as diretrizes são baseadas em evidências? Addict Behav. 2018.
9. Anônimo. A retirada rápida e a má administração de um benzodiazepínico leva a um acordo de £ 1,35 milhão para Luke Montagu, co-fundador do CEP. 2015 [Disponível em: http://cepuk.org/2015/07/18/rapid-withdrawal-misprescribing-benzodiazepine-leads-1-35m-settlement-luke-montagu-cep-co-founder/
10. Cepeda C, Murphy KP, Pai M, Levine MS. O papel da dopamina na doença de Huntington. Prog Brain Res. 2014; 211: 235-54.
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Tradução: Lia Beatriz Fleck.